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Oct 26, 2023

SARS

Nature Microbiology volume 7,

Nature Microbiology volume 7, pagine 1161–1179 (2022)Citare questo articolo

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I vaccini basati sulla proteina spike della SARS-CoV-2 sono una pietra angolare della risposta della sanità pubblica al COVID-19. L’emergere di varianti di interesse (COV) ipermutate e sempre più trasmissibili minaccia questa strategia. Omicron (B.1.1.529), il quinto VOC da descrivere, ospita molteplici mutazioni di aminoacidi nello spike, metà delle quali si trovano all'interno del dominio di legame del recettore. Qui dimostriamo una sostanziale evasione della neutralizzazione da parte delle varianti Omicron BA.1 e BA.2 in vitro utilizzando sieri di individui vaccinati con ChAdOx1, BNT162b2 e mRNA-1273. Questi dati sono stati rispecchiati da una sostanziale riduzione dell’efficacia del vaccino nel mondo reale che è stata parzialmente ripristinata dalla vaccinazione di richiamo. Le varianti Omicron BA.1 e BA.2 non hanno indotto sincizi cellulari in vitro e hanno favorito una via di ingresso endosomiale indipendente da TMPRSS2, questi fenotipi mappati su regioni distinte della proteina spike. La fusione cellulare compromessa è stata determinata dal dominio di legame del recettore, mentre l'ingresso endosomiale è stato mappato sul dominio S2. Tali cambiamenti marcati nell’antigenicità e nella biologia replicativa potrebbero essere alla base della rapida diffusione globale e dell’alterata patogenicità della variante Omicron.

La vaccinazione contro la SARS-CoV-2 si basa principalmente su vaccini che inducono l’immunità alla glicoproteina del picco. Questi vaccini sono diventati la pietra angolare della risposta sanitaria pubblica globale alla SARS-CoV-21. Tuttavia, la loro efficacia è ora minacciata dall’emergere di varianti problematiche (VOC) che mostrano una maggiore trasmissibilità ed elusione dell’immunità dell’ospite2. Dei cinque COV emersi, le varianti Beta (B.1.351) e Gamma (P.1) erano principalmente associate all’evasione immunitaria, diffondendosi a livello internazionale ma non dominando mai a livello globale. Al contrario, i COV Alpha (B.1.1.7) e Delta (B.1.617.2) si sono diffusi a livello globale e sono stati responsabili di notevoli ondate di infezioni e di un aumento del numero di riproduzione (R0). Le varianti Alpha e Delta ospitano mutazioni all'interno del sito di scissione polibasico nel picco (un H681 in Alpha e R681 in Delta) che migliorano la scissione da parte della furina: cambiamenti associati a un aumento dell'ingresso cellulare e possono contribuire ad una maggiore trasmissibilità. Sebbene la variante Alpha si sia diffusa rapidamente, è stata a sua volta sostituita dalla variante Delta che combinava una maggiore trasmissibilità con l’evasione immunitaria2,3,4,5.

Omicron (lignaggio B.1.1.529) è la quinta variante ad essere nominata COV dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ed è stata rilevata per la prima volta a metà novembre 2021 in Botswana, Sud Africa6 e in viaggiatori in quarantena a Hong Kong7. Da allora si è diviso in tre sotto-lignaggi divergenti (BA.1, BA.2 e BA.3) di cui BA.1 e BA.2 ora dominano in tutto il mondo.

Dati emergenti indicano che la variante Omicron sfugge alla neutralizzazione da parte dei sieri ottenuti da persone vaccinate con 1 o 2 dosi di vaccino, soprattutto quando i titoli anticorpali sono in calo. Studi indicativi hanno dimostrato che 3 dosi di vaccini a base di picco possono fornire solo una protezione parziale dall’infezione da questa variante. L’evasione immunitaria da parte di Omicron potrebbe aver contribuito a tassi di trasmissione estremamente elevati in paesi con elevati tassi di vaccinazione o immunità naturale (R0 di 3–5 nel Regno Unito)8,9,10,11,12,13,14,15,16, 17,18.

In questo studio, indaghiamo le proprietà antigeniche e biologiche della variante Omicron che potrebbero essere alla base dell’evasione immunitaria e dell’aumento della trasmissione del virus utilizzando test in vitro e dati sulla popolazione reale.

Omicron è caratterizzato da molteplici cambiamenti all'interno del dominio di legame del recettore (RBD) della glicoproteina del picco - regioni prese di mira dagli anticorpi diretti da RBD di classe 1, 2 e 3 - e all'interno del supersito del dominio N-terminale (NTD) (Fig. 1a) . All'interno della proteina spike, le sottolinee BA.1 e BA.2 condividono 21 mutazioni di aminoacidi con 12 mutazioni distinte in BA1 e 6 in BA.2. BA.2 manca della cancellazione 69,70 presente in BA.1. Le mutazioni G339D, N440K, S477N, T478K, Q498R e N501Y (presenti in BA.1 e BA.2) migliorano il legame del picco con il recettore ACE2 umano, mentre combinazioni come Q498R e N501Y possono migliorare il legame ACE2 in modo additivo19. Le stime della scansione mutazionale profonda (DMS) nei siti mutati sono predittive di un legame di anticorpi monoclonali e policlonali sostanzialmente ridotto e di un legame alterato con l'ACE2 umano (Fig. 1b)20. Quattordici mutazioni in Omicron (K417N, G446S (BA.1), E484A, Q493R, G496S (BA.1), Q498R e, in misura minore, G339D, S371L/F (BA.1/BA.2), S373P, N440K , S477N, T478K, N501Y e Y505H) possono influenzare il legame degli anticorpi sulla base di una frazione di fuga calcolata (una misura quantitativa della misura in cui una mutazione riduce il legame degli anticorpi policlonali da parte del DMS). È stato precedentemente dimostrato che sette mutazioni RBD di Omicron (K417N, G446S(BA.1), E484A, Q493R, G496S(BA.1), Q498R e N501Y) sono associate a una diminuzione del legame anticorpale, soprattutto rientrando negli epitopi corrispondenti a tre classi principali di anticorpi neutralizzanti specifici per RBD (nAbs). Le mutazioni presenti nello spike coinvolgono anche epitopi strutturali chiave presi di mira da diversi anticorpi monoclonali nell'attuale uso clinico. Di questi, bamlanivimab, cilgavimab, casirivimab, etesevimab, imdevimab, regdanvimab e tixagevimab si legano al motivo di legame del recettore e la neutralizzazione di Omicron ha dimostrato di essere trascurabile o assente. Al contrario, sotrovimab prende di mira un epitopo conservato comune a SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2 che si trova al di fuori del motivo di legame del recettore e presenta solo una piccola riduzione (3×) nella potenza di neutralizzazione in BA.121,22,23 . Si prevede che le mutazioni N679K e P681H nel sito di clivaggio della furina aumentino individualmente il clivaggio della furina, sebbene la combinazione di questi cambiamenti e un cambiamento adiacente (H655Y, presente anche nel Gamma VOC) in prossimità del sito di clivaggio sia sconosciuta24.